Oleh: Medis360.id
Basis penelitian: DeLLphi-304, uji klinis fase 3
Jurnal: The New England Journal of Medicine
Publikasi online: 2 Juni 2025
Edisi cetak: 24 Juli 2025, Vol. 393, No. 4
DOI: 10.1056/NEJMoa2502099
Sebuah obat imunoterapi bernama tarlatamab memperpanjang usia hidup pasien kanker paru sel kecil yang kambuh setelah kemoterapi. Dalam uji klinis fase 3, pasien yang menerima tarlatamab hidup secara median 13,6 bulan, dibandingkan 8,3 bulan pada pasien yang menerima kemoterapi.
Angka tersebut tampak menjanjikan. Namun, tarlatamab bukan obat yang bebas risiko. Terapi ini dapat memicu reaksi imun akut yang berbahaya, termasuk demam hebat, tekanan darah turun, gangguan kesadaran, dan gangguan saraf. Karena itu, pertanyaan yang lebih jujur bukan hanya apakah obat ini dapat memperpanjang hidup, tetapi juga berapa besar manfaatnya, untuk siapa, dan dengan risiko apa.
Mengapa kanker paru ini sulit diobati?
Penelitian ini berfokus pada small-cell lung cancer atau SCLC, bukan seluruh jenis kanker paru. SCLC biasanya tumbuh cepat, menyebar lebih awal, dan pada awalnya dapat merespons kemoterapi dengan baik.
Masalahnya, respons tersebut sering tidak bertahan lama. Setelah kanker memburuk selama atau setelah kemoterapi berbasis platinum, pilihan terapi berikutnya menjadi terbatas. Pasien dalam kondisi ini biasanya telah mengalami penurunan kondisi fisik dan memiliki penyakit yang lebih sulit dikendalikan.
Tarlatamab diteliti sebagai terapi lini kedua, yaitu pengobatan setelah terapi awal tidak lagi efektif.
Bagaimana tarlatamab bekerja?
Tarlatamab bukan kemoterapi biasa. Obat ini merupakan bispecific T-cell engager atau BiTE, yaitu molekul yang memiliki dua sisi pengikat.
Satu sisi tarlatamab mengenali protein DLL3 pada permukaan sel kanker paru sel kecil. Sisi lainnya mengikat CD3 pada sel T, yaitu sel imun yang dapat membunuh sel abnormal.
Dengan demikian, tarlatamab bekerja sebagai penghubung:
- Obat mengenali sel kanker yang membawa DLL3.
- Obat menarik sel T mendekati sel kanker.
- Sel T diaktifkan untuk menyerang sel tersebut.
- Sel kanker dihancurkan oleh sistem imun pasien sendiri.
Pendekatan ini berbeda dari imunoterapi PD-1 atau PD-L1. Obat PD-1/PD-L1 menghilangkan “rem” sistem imun, sedangkan tarlatamab secara aktif mengarahkan sel T menuju target kanker tertentu.
Apa yang dilakukan penelitian?
DeLLphi-304 adalah uji klinis fase 3, multisenter, terbuka, dan teracak. Penelitian melibatkan 509 pasien dengan kanker paru sel kecil yang mengalami progresi selama atau setelah kemoterapi berbasis platinum.
Sebanyak 254 pasien menerima tarlatamab dan 255 pasien menerima kemoterapi. Pilihan kemoterapi dalam kelompok pembanding adalah topotecan, lurbinectedin, atau amrubicin. Tujuan utama penelitian adalah mengukur overall survival, yaitu berapa lama pasien hidup sejak masuk penelitian. Tujuan lainnya mencakup progression-free survival, gejala sesak, batuk, dan kualitas hidup.
Penelitian ini didanai oleh Amgen, perusahaan yang mengembangkan tarlatamab. Hal tersebut tidak otomatis membatalkan hasil penelitian, tetapi penting dicantumkan karena pendanaan industri dapat memengaruhi desain, analisis, dan interpretasi studi. Karena itu, hasilnya perlu terus diuji dalam data jangka panjang dan praktik dunia nyata.
Apa hasilnya?
Pasien hidup lebih lama
Median overall survival:
- Tarlatamab: 13,6 bulan.
- Kemoterapi: 8,3 bulan.
- Perbedaan median: sekitar 5,3 bulan.
- Hazard ratio kematian: 0,60.
Hazard ratio 0,60 berarti selama periode pengamatan, risiko kematian pada kelompok tarlatamab sekitar 40% lebih rendah dibandingkan kelompok kemoterapi.
Namun, angka tersebut tidak berarti setiap pasien akan hidup tepat 5,3 bulan lebih lama. Median berarti separuh pasien hidup lebih lama dari angka tersebut dan separuh lainnya lebih singkat. Sebagian pasien dapat memperoleh manfaat lebih lama, sementara sebagian lainnya tidak merespons.
Penyakit lebih lama terkendali
Tarlatamab juga memberikan hasil lebih baik dalam progression-free survival. Artinya, pasien cenderung lebih lama sebelum kanker memburuk dibandingkan pasien yang menerima kemoterapi.
Perbaikan juga terlihat pada gejala kanker, terutama sesak dan batuk. Ini penting karena manfaat terapi kanker tidak hanya diukur melalui hasil pemindaian atau angka survival, tetapi juga melalui kemampuan pasien bernapas, bergerak, makan, dan menjalani aktivitas sehari-hari.
Efek samping berat lebih sedikit dibandingkan kemoterapi
Efek samping tingkat 3 atau lebih tinggi terjadi pada:
- 54% pasien yang menerima tarlatamab.
- 80% pasien yang menerima kemoterapi.
Penghentian terapi akibat efek samping juga lebih rendah pada kelompok tarlatamab, yaitu 5% dibandingkan 12% pada kemoterapi.
Temuan ini tidak berarti tarlatamab aman tanpa syarat. Profil risikonya berbeda dari kemoterapi. Kemoterapi lebih sering menimbulkan penekanan sumsum tulang, mual, kelelahan, dan infeksi, sedangkan tarlatamab memiliki risiko khas akibat aktivasi sistem imun.
Risiko yang perlu dipahami
1. Cytokine release syndrome
Risiko paling penting adalah cytokine release syndrome atau CRS. CRS terjadi ketika sel imun yang diaktifkan melepaskan sitokin dalam jumlah besar.
Gejalanya dapat meliputi:
- Demam.
- Menggigil.
- Tekanan darah turun.
- Denyut jantung cepat.
- Sesak napas.
- Penurunan fungsi organ.
Menurut informasi keselamatan FDA, CRS sering terjadi pada tarlatamab dan dapat mengancam nyawa. Karena itu, obat diberikan dengan skema step-up dosing, yaitu dosis awal bertahap untuk mengurangi risiko CRS.
Dalam data keamanan gabungan, CRS dilaporkan pada sekitar 57% pasien, tetapi sebagian besar berada pada tingkat ringan atau sedang. CRS berat tingkat 3 atau lebih terjadi pada sekitar 1,7% pasien dan tingkat 4 pada 0,2%.
2. Gangguan saraf dan ICANS
Tarlatamab juga dapat menyebabkan toksisitas neurologis, termasuk immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome atau ICANS.
Gejalanya bisa berupa:
- Sakit kepala.
- Pusing.
- Kesulitan berbicara.
- Kebingungan.
- Gangguan konsentrasi.
- Mengantuk berat.
- Penurunan kesadaran.
- Kejang pada kasus berat.
Data FDA mencatat toksisitas neurologis pada sebagian pasien dan kejadian tingkat 3 atau lebih pada sekitar 7% pasien dalam populasi keamanan gabungan.
Risiko ini membuat pasien harus dipantau selama dan setelah infus, terutama pada pemberian awal. Pasien juga dapat diminta tidak mengemudi atau mengoperasikan mesin apabila mengalami gejala neurologis.
3. Infeksi dan gangguan darah
Tarlatamab dapat berkaitan dengan penurunan sel darah, infeksi, gangguan fungsi hati, dan reaksi hipersensitivitas. Risiko ini penting karena pasien kanker paru stadium lanjut sering sudah memiliki kondisi tubuh yang lemah akibat kanker, kemoterapi sebelumnya, penurunan berat badan, atau penyakit penyerta.
4. Efek imun yang terlambat
Aktivasi sistem imun dapat menyebabkan peradangan di luar tumor. Walaupun mekanismenya berbeda dari checkpoint inhibitor, dokter tetap harus memperhatikan gejala peradangan organ, termasuk paru, hati, ginjal, dan sistem saraf.
Setiap demam, sesak baru, kebingungan, kelemahan mendadak, atau tekanan darah turun harus segera dilaporkan kepada tim medis.
Siapa yang mungkin mendapat manfaat?
Berdasarkan penelitian, tarlatamab ditujukan untuk pasien dewasa dengan:
- Kanker paru sel kecil stadium luas atau lanjut.
- Penyakit yang memburuk selama atau setelah kemoterapi berbasis platinum.
- Kondisi umum yang masih memungkinkan menerima imunoterapi.
- Tidak memiliki kontraindikasi terhadap risiko CRS atau toksisitas neurologis.
Terapi ini tidak otomatis cocok untuk semua pasien kanker paru. Kanker paru non-sel kecil, kanker paru dengan mutasi target tertentu, atau pasien dengan kondisi fisik sangat buruk memerlukan strategi pengobatan yang berbeda.
Seleksi pasien juga perlu memperhatikan fungsi hati, ginjal, paru, kondisi neurologis, riwayat infeksi, dan obat-obatan lain yang sedang digunakan.
Apa arti “hidup lebih lama” bagi pasien?
Angka survival sering menjadi pusat perhatian, tetapi tidak boleh dibaca sendirian. Ada tiga lapisan manfaat yang perlu dilihat:
Manfaat pertama: tambahan waktu hidup
Perbedaan median 5,3 bulan menunjukkan manfaat yang bermakna secara statistik dan berpotensi bermakna secara klinis. Namun, besarnya manfaat bagi setiap pasien dapat berbeda.
Manfaat kedua: pengendalian gejala
Perbaikan sesak dan batuk dapat menjadi sangat berarti. Bagi pasien kanker paru, kemampuan bernapas tanpa terlalu banyak bantuan, tidur lebih baik, dan mampu berbicara tanpa berhenti karena sesak merupakan hasil klinis yang penting.
Manfaat ketiga: beban terapi
Pasien harus mempertimbangkan frekuensi infus, kebutuhan observasi, kemungkinan rawat inap, biaya, jarak ke rumah sakit, dan risiko efek samping akut. Terapi yang memperpanjang hidup tetapi menyebabkan rawat inap berulang mungkin memiliki arti berbeda bagi setiap pasien.
Analisis
DeLLphi-304 adalah penelitian penting karena tarlatamab tidak hanya menunjukkan penyusutan tumor, tetapi juga memperpanjang overall survival dibandingkan kemoterapi. Penelitian ini didukung oleh desain fase 3 dengan kelompok pembanding dan melibatkan pasien dari berbagai pusat internasional.
Keunggulan lain tarlatamab adalah tingkat efek samping berat secara keseluruhan lebih rendah dibandingkan kemoterapi. Namun, angka keseluruhan tersebut dapat menyesatkan bila tidak disertai rincian. Tarlatamab memiliki efek samping yang lebih khas dan berpotensi akut, terutama CRS dan toksisitas neurologis.
Dengan kata lain, tarlatamab tidak menghapus risiko pengobatan kanker; obat ini mengubah bentuk risikonya. Kemoterapi lebih dikenal karena efek toksisitas darah dan pencernaan, sedangkan tarlatamab menuntut kesiapan menghadapi aktivasi sistem imun dan gangguan saraf.
Hasil penelitian juga harus dipahami dalam konteks lini kedua. Manfaat ini tidak dapat langsung diterapkan sebagai terapi pertama bagi seluruh pasien kanker paru sel kecil. Penelitian lebih lanjut masih dibutuhkan untuk menentukan apakah tarlatamab paling efektif bila diberikan lebih awal, dikombinasikan dengan imunoterapi lain, atau digunakan pada kelompok pasien dengan karakter DLL3 tertentu.
Kesimpulan
Tarlatamab adalah kemajuan penting bagi pasien kanker paru sel kecil stadium lanjut yang kambuh setelah kemoterapi berbasis platinum. Dalam uji fase 3, obat ini memperpanjang median overall survival dari 8,3 menjadi 13,6 bulan dan menurunkan risiko kematian relatif sekitar 40% dibandingkan kemoterapi.
Tetapi, tarlatamab bukan obat yang sederhana dan bukan jaminan kesembuhan. Risiko CRS, gangguan saraf, infeksi, gangguan darah, serta kebutuhan pemantauan ketat membuat terapi ini harus diberikan oleh tim onkologi yang berpengalaman.
Pesan paling penting bagi publik adalah sebagai berikut:
Tarlatamab dapat membuat sebagian pasien hidup lebih lama, tetapi manfaat tersebut harus ditimbang terhadap risiko imunologis yang dapat muncul cepat dan berbahaya.
Keputusan terapi seharusnya didasarkan pada kondisi individual pasien, bukan hanya pada angka “40% penurunan risiko kematian” atau klaim bahwa obat tersebut merupakan terobosan baru.
Catatan editorial: Artikel ini merupakan penjelasan berbasis penelitian, bukan rekomendasi pengobatan individual. Pasien atau keluarga pasien perlu berkonsultasi dengan dokter spesialis onkologi sebelum mempertimbangkan terapi apa pun.
